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發源於嘉義縣阿里山東麓，流經高雄那瑪夏區、甲仙區、杉林區、旗山區等鄉鎮匯入高屏溪，流域綿延全長約一百公里左右，最後在林園鄉流入台灣海峽。楠梓仙溪終年有水，在那瑪夏區內共有11條支流，水質清澈，孕育了豐富的魚類資源。

此溪流原命名為「Namasia」也做「男子溪」，而閩南語中的「男子」也正與「楠梓」同音，因而改名為楠梓溪，「仙」則是後來為表尊敬加上去。